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　　联合治疗策略仍是主流，围手术期治疗方案未来可期

　　肝癌围手术期治疗尚无公认的标准疗法，肝癌手术切除率偏低和术后极高的复发率是当前早期肝癌临床治疗中面对的重大难题，亟需有效的围手术期方案。值得期待的是系统治疗有望打破传统局部治疗的局限性，在肝癌围手术期治疗中发挥重要作用。

　　一项纳入27例不可切除肝癌患者，比较单独使用纳武利尤单抗和应用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗效果的随机开放II期临床研究结果显示，经O药和O+Y药治疗后，5例患者达到病理完全缓解(O药组2例，O+Y药组3例)，并且3例患者达到主要病理反应(50%-99%肿瘤坏死效应)，O药组mPFS达到9.4个月，O+Y药组达到19.5个月。此外，一项研究TACE联合索拉非尼用于围手术期治疗的TACTICS研究结果表明，TACE联合索拉非尼相比单用TACE可使mPFS显著延长(25.2个月vs 13.5个月)，中位疾病进展时间也显著延长(26.7个月vs 16.4个月)，治疗效果可观。

　　对于术后辅助治疗而言，一项比较索拉非尼对比安慰剂用于术后辅助治疗的STORM研究结果显示，索拉非尼相比安慰剂并没有延长中位无复发生存期(33.3个月vs33.7个月)。此外，有研究显示肝癌根治性切除后接受卡培他滨治疗的患者肿瘤复发风险降低，但并没有延长总生存期，并且由于化疗的毒性和临床实验疗效的不确定性，并不被支持用于肝癌的辅助治疗。

　　由于肝癌围手术期治疗是一块洼地，目前多个PD-1单药或联合治疗方案以及TKI联合方案都已布局围手术期，并且有多个研究已经进入III期临床。例如对于肝癌术后的辅助治疗有K药单药方案(PD-1，KEYNOTE-937)，O药单药方案(PD-1，CHECKMATE-9DX)，度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗方案(PD-1+VEFG，EMERALD)，T+A方案(PD-1+VEFG，IMbrave050)，双艾方案(PD-1+TKI)等；针对肝癌新辅助治疗也有多个方案在研，包括替雷利珠单抗或联合仑伐替尼(PD-1或PD-1+TKI，TALENT)，O药+Y药方案(PD-A+CTLA-4)，特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼(PD-1或PD-1+TKI)，信迪利单抗联合TACE(PD-1+TACE)等。随着实验结果的陆续公布，一些兼顾降低术后复发风险和转化为患者生存获益的方案，以及可延长患者生存期并可兼顾治疗毒副作用的方案将会重塑肝癌治疗格局。

　　对于进展期/不可切除肝癌治疗，PD-(L)1单药和联合治疗策略逐步成为肝癌系统治疗的支柱，但是值得注意的是国内目前的治疗方案大多都是以PD-(L)1为基础与VEGF，CTLA-4，TKI，TACE进行联合治疗，并且大多数临床研究都集中在一线，对于进展至二线以及后线的探索相对缺乏，并且极其缺乏兜底疗法。

　　对于肝癌一线治疗，奥沙利铂为主的系统治疗由于疗效有限，使用范围会被逐渐压缩。索拉非尼和仑伐替尼临床使用时间较长，循证医学证据充分，但因为安全性不高，未来可能会被安全性更高的TKI制剂升级。由于“T+A”方案在总生存期，客观缓解率上的卓越表现，已被国内外权威指南一致推荐为使用的“金标准”，而度伐利尤单抗联合替西木单抗也凭借免疫药物独特的长尾效应在肝癌一线治疗中占据一席之地。但是值得注意的是，PD-1+VEGF方案三级以上AE发生率在45%-60%，PD-1+CTLA-4三级以上不良反应发生率也在30%左右相比PD-1单药存在一定的耐受性问题。而PD-1+TKI的三级以上AE发生率在70%以上，可能更适合作为备选方案。国产的PD-1/CTLA-4双抗药物的ORR均突破40%，并且与仑伐替尼联用的三级不良反应率在30%以下，其后续临床结果值得期待。

　　对于肝癌二线治疗，雷莫芦单抗另辟蹊径，证明在经索拉非尼治疗进展且AFP>400ng/ml的人群中有效，相信不久的将来该适应症会在国内获批。PD-1单抗在二线治疗中三级以上不良反应率较低，但是中位总生存期在15个月，ORR仅在15%以内。PD-1单抗联合TKI将中位总生存期延长突破20个月，同时ORR也超过20%，但是三级以上不良反应率较高，是可耐受人群的重要选择。未来期待二线治疗有多种靶点，靶向药物联合策略供选择。

　　目前可供选择的兜底疗法不多，GPC3-CAR-T末线治疗转移性肝癌的ORR达23%，mOS达到9.3个月，1年整体生存率达到42%，其结果有待后续临床进一步验证。

　　风险提示

　　创新药疗效不及预期风险

　　创新药研发II期到III期阶段因为疗效不及预期而失败的比例较高，III期由于受试者的数量增多，以及临床试验过程中的影响因素增多，可能导致临床数据不及II期而研发失败

　　研发速度不及预期风险

　　随着全球疫情的影响，以及在研创新药品种的增多，临床试验中患者的入组速度往往不受企业完全掌控的，数据读出的时间点以及报产的时间点可能低于预期

　　竞争格局恶化风险

　　我国创新药研发靶点扎堆现象严重，同质化竞争可能导致产品商业化价值的萎缩

　　医保谈判价格不及预期风险

　　进入医保的创新药品种增多加之近几年疫情的支出影响，医保基金的压力逐年增加，可能导致药物的谈判价格不及预期，降低市场价值

（文章来源：东吴证券）

文章来源：东吴证券

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